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Aug 03, 2023

脳内皮細胞は多様で、アミロイドによって混乱する

28 marzo 2023 Le cellule endoteliali sono state relativamente ignorate nella maggior parte degli studi.

2023 年 3 月 28 日

内皮細胞は、脳内の単一細胞遺伝子発現に関するほとんどの研究において比較的無視されてきました。 現在、チャールズタウンのマサチューセッツ総合病院のレイチェル・ベネット率いる研究者たちは、この問題を解決しようとしている。 2月16日にbioRXivに投稿されたプレプリントの中で、彼らは死後の人間の脳の5つの皮質領域に由来する内皮細胞の単核RNA-Seq研究について説明している。 細胞は、健康な脳組織において明確な領域的特殊化を示した。 アルツハイマー病の存在下では、細胞は劇的に変化し、遺伝子の約 10 パーセントが活性化または抑制されました。 注目すべきことに、アミロイド斑は脳アミロイド血管症（CAA）とは異なる反応を誘発した。 この発見は地域の脆弱性を説明するのに役立つ可能性があり、疾患に対する血管の寄与に関する将来の研究の指針となる可能性があると著者らは示唆した。

カリフォルニア大学サンフランシスコ校のアンドリュー・ヤン氏は、この研究が複数の脳領域を調べる最初のアルツハイマー病単細胞発現研究の一つであると指摘し、研究の厳密さを賞賛した。 「これは、人間の脳内皮細胞の分子変化を病理と結びつけた最初の研究の1つでもある…これは、これらの変化が何を意味するのかについて洞察に富む背景を提供する」とヤン氏はアルツフォーラムに書いた（コメント全文は以下）。

近年、アルツハイマー病脳の単核 RNA-Seq 研究が数多く行われていますが、内皮細胞は通常、単離された細胞のほんの一部に過ぎません (2019 年 5 月のニュース、2019 年 11 月のニュース)。 約4,000個の内皮細胞を詳しく調べたところ、アルツハイマー病の脳に多くの変化、特に血管新生と抗原提示を制御する遺伝子の増加が発見された（2020年10月のニュース）。 一方、ヤン博士は、スタンフォード大学のトニー・ウィス・コーレイ研究室に在籍していた際、36,000個以上の内皮細胞を単離し、動脈、静脈、毛細血管といった血管の種類に応じてそれらの遺伝子発現がどのように変化するかを詳細に説明した（2021年5月のニュース）。

ユニークな署名 。 アルツハイマー病の脳では、内皮細胞遺伝子のアップレギュレーション (ピンク) とダウンレギュレーション (青) が領域によって異なります。 発現は一次視覚野（V1）と視覚連合野（V2）で最も変化し、前頭前野（PFC）、内側頭回（ITG）、嗅内皮質（EC）では影響を受ける遺伝子は少なかった。 [Bryant et al.、2023 bioRXiv 提供]

それにもかかわらず、人間の脳における内皮細胞の局所的変異を体系的にプロファイリングした人は誰もいませんでした。 第一著者のアニー・ブライアントはこれに取り組み、死後 32 個の脳の 5 つの皮質領域から合計 51,586 個の内皮細胞を単離しました。 脳のうち 16 個はブラーク ステージ III 以上のアルツハイマー病を有し、5 個はブラーク ステージ II の中程度の病状を有し、11 個は病変のない、つまりブラーク ステージ I または 0 でした。ドナーは全員、死亡時に 60 歳以上でした。 。

11 個の健康な脳の内皮細胞の単核 RNA-Seq により、200 ～ 400 個の遺伝子の発現が場所によって異なるという明確な地域差が明らかになりました。 嗅内皮質では、サイトカイン産生と酸化ストレス応答の遺伝子が他の領域に比べて上方制御されていたが、下側頭回では遊走、軸索形成、Wntシグナル伝達に関連する遺伝子が抑制されていた。 前頭前野は微小管組織化とヒストン修飾の遺伝子、視覚連合野は翻訳と血管形成遺伝子、視覚野はウイルス反応と血管新生によって特徴づけられた。 「皮質領域はすべてが同等ではなく、老化した脳ではベースラインで重要な違いが見られる」と著者らは指摘した。

これらの地域的差異は、アルツハイマー病脳における差異に比べると小さく見えます。 そこでは、内皮細胞が約 1,000 個の遺伝子を発現させ、さらに 1,000 個の遺伝子を抑制しました。 上昇した遺伝子の多くは、サイトカイン産生、タンパク質の折り畳み、血液脳関門の維持などの炎症反応または代償反応に関連していました。 抑制された遺伝子の多くは、脂質および糖タンパク質の代謝に関与していました。 ここでも、内皮細胞には地域的な差異が見られました。 驚くべきことに、嗅内皮質などの初期のブラーク領域は、視覚野などの後期の領域よりも変化が少なかった。

著者らはデータを疾患段階ごとに分析し、アルツハイマー病の病状が進行するほど発現が高くなる遺伝子もあれば、発現が低い遺伝子もあるという、さまざまな変化パターンを発見した。 一部の遺伝子は、中程度の病状が存在すると出現したり、低下したりしましたが、より進行した病気の脳ではベースラインの発現に戻りました。

さらに、著者らは、近くのアミロイド斑とCAAによって影響を受ける異なる遺伝子セットを特定した。 プラーク負荷に関連する 89 個の遺伝子のうち、多くは代謝、エンドソーム輸送、またはアポトーシスの阻害に関与していました。 CAAに関連する37の遺伝子のうち、多くはAβの産生、鉄の恒常性、および血液脳関門を通過する輸送を調節する生物学的経路に関連していた。 興味深いことに、内皮遺伝子発現は、アルツハイマー病のもう一つの特徴であるリン酸化タウと関連しなかった。

エディンバラ大学のアクセル・モンターニュとネラ・フィアロバは、白質の病変がアルツハイマー病と関連しているため、さらなる研究で白質の内皮細胞についても調べることを示唆した。 「血管の寄与の重要性とアルツハイマー病における領域特異的な病理発現を考慮すると、内皮細胞のトランスクリプトーム変化を決定することは、根底にあるメカニズムの理解を広げる上で最も重要である」と研究者らは書いている。

ヤン氏は、ベネットのデータセットが地域の疾患バイオマーカーや脳への薬物送達の有望な標的を示している可能性があると指摘した。 「このような研究すべてと同様、どのような遺伝子発現変化が防御的であるのか、それとも病的であるのかを知ることは依然として困難です…しかし、この豊富なデータセットは機能的研究の基礎を築きます」と彼は書いています。—マドリン・ボウマン・ロジャース

これは、人間の脳領域にわたる内皮細胞の多様性とアルツハイマー病の病態に対する内皮細胞の反応の複雑さを示す、ベネット研究所による重要かつ包括的な研究です。 これは、さまざまな皮質領域を分析し、各領域のニーズを満たすヒト脳内皮細胞の分子適応を定義することによって、人間の脳の複雑さをより広い視野で空間的に捉える最初の単細胞研究の 1 つです。 したがって、この研究は、1 つの明確に定義された皮質領域 (通常は背外側前頭前野) を分析する、ほとんどの公表されている AD 単細胞研究を超えています。

この研究は、脳血管機能障害と、それがブラーク病期に従うのか、それとも独自のパターンに従うのかについて、興味深い疑問を引き起こします。 一般に、このデータは、脳領域固有の薬物送達ターゲット、または異なる脳領域の病期パターンを示す疾患全体にわたるより優れたバイオマーカーにも情報を提供する可能性があります。

また、これは、ヒト脳内皮細胞の分子変化と、アミロイド斑、脳アミロイド血管症、タウ病理などの病理を関連付けた最初の研究の 1 つです。 これにより、これらの変更が何を意味するのかについて洞察に富んだコンテキストが得られます。

興味深いことに、他の領域と比較して、嗅内皮質などの脆弱な脳領域における内皮細胞におけるAD関連の変化が少ないことが観察された。 さまざまな解釈があり、脳領域の脆弱性における脳内皮細胞の役割を理解するには、それらを調査することが重要です。 同様に、APOE4 と内皮機能不全を関連付ける以前の報告を考慮すると、APOE4 に関連する軽度の内皮変化もさらに研究されるべきである (Bell et al., 2012; Rieker et al., 2019; Blanchard et al., 2020; Barisano et al., 2022) ;ヤン他、2022)。 病状のある動脈および静脈の内皮細胞にトランスクリプトームの変化がほとんどない理由も検討する価値があるでしょう。

将来の研究は、皮質脳領域を超えて、周皮細胞やマクロファージなどの他の多様な血管細胞タイプを含み、遺伝子調節異常に加えて血管細胞の脆弱性を評価する可能性があります。

ほとんどの配列決定研究と同様に、どの遺伝子発現変化が防御的であるのか、それとも病的であるのかを知ることは依然として困難です。たとえば、一般的に上方制御されるタンパク質恒常性遺伝子などです。 それでも、この豊富なデータセットは、そのような機能研究の基礎を築きます。

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Bennett 研究室によるこの研究では、さまざまな皮質領域の snRNA シーケンスを使用して、正常な健康老化とアルツハイマー病の脳における内皮細胞トランスクリプトームの領域特異的な違いを調査しました。 近年、いくつかの研究で、マウスの脳（He et al., 2018; Vanlandewijck et al., 2018）およびヒトの脳（Lau et al., 2020; Yang et al., 2022）を利用して内皮の遺伝的変化が検討されている。 ; ただし、複数の皮質領域にわたる地域的な違いは調査されていません。 興味深いことに、著者らは、単離された内皮核の80.5パーセントが毛細血管由来であることを強調しており、これは毛細血管内皮細胞が血液脳関門の約85パーセントを構成するという発見を反映している（Montagne et al., 2017）。 さらに、AD 脳と非 AD 脳を比較すると、皮質領域間で内皮細胞の差次的に発現される遺伝子 (DEG) が同定されました。 血管新生および脈管形成に関連する遺伝子は視覚野で上方制御されていたが、酸化ストレス関連遺伝子は嗅内皮質でより多く発現していた。 興味深いことに、ヒートショックタンパク質ファミリーに関連する遺伝子は、Aβまたはタウタンパク質凝集体に関係なく、調べたすべての皮質領域にわたって均一に増加しており、タンパク質増殖性ストレスに対する脳全体の感受性を示唆しています。 アルツハイマー病における血管の寄与と領域特異的な病理発現の重要性を考慮すると、内皮細胞のトランスクリプトーム変化を決定することは、根底にあるメカニズムの理解を広げるために最も重要です。

この論文では、AD脳の内皮細胞が、脳アミロイド血管造影（CAA）およびAβプラークに応答してタンパク質フォールディング遺伝子の上方制御および特定の内皮細胞トランスクリプトーム変異を示すことを同定した。 研究の目的は、タウ蓄積のブラーク病期分類スキームに従うために皮質領域に焦点を当てることでした。 しかし、白質（WM）領域の内皮細胞トランスクリプトームの研究は、WM病変や脳血流変化など、これらの脳領域に関連する早期ADの病理学的特徴のためにも有利であると考えられる（Gaubert et al., 2021; Korte et al. .、2020）。 理想的には、単細胞 RNA-Seq を利用して細胞質転写物にもアクセスできれば、小胞体ストレスなどの AD 進行に関与する他の生物学的経路に関するより多くの情報が得られるはずです (Ajoolabady et al., 2022; Lindholm et al. ., 2006)。 最後に、内皮細胞の分子変化と Aβ プラーク/CAA の間の空間的関係は調査されておらず、血管樹に沿った病理蓄積に対する明確な内皮遺伝子発現の理解が限定されていました。

この論文は、ヒト脳血管アトラスの最近の出版物によって生成されたデータプールに追加されるものです（Yang et al., 2022; Vanlandewijck et al., 2018）。 ヤンらとは対照的に。 (2022) この研究は、組織をプールするのではなく、個別の脳領域に特に注目しており、これまでに達成されていないトランスラトームの空間的側面についてのより多くの情報を提供しています。 この論文の唯一の焦点は内皮細胞の遺伝的特徴にあり、アストロサイト、ミクログリア、ニューロン、稀突起膠細胞などの他の細胞型に共有される遺伝子については若干触れていないように見えます。 しかし、内皮細胞は周皮細胞とも密接な関係にあり、遺伝的特徴に基づいて周皮細胞の2つの異なるタイプ、輸送サブタイプとマトリックスサブタイプを同定したYangらとは対照的に、ここではあまり注目されなかった。 さらに、内皮細胞、平滑筋細胞、周皮細胞などのさまざまな細胞型にわたる脳血管核の喪失が以前に観察されており、マトリックス周皮細胞は特に脆弱であり、構造的な血液脳関門（BBB）の破壊の分子基盤が確認されています。認知症で見られる（Montagne et al., 2015; Nation et al., 2019; Montagne et al., 2020）。 ADおよびその他の認知症における初期BBBおよび周皮細胞の機能不全に関する証拠が増えており、内皮細胞トランスクリプトームと並行して周皮細胞を観察することの重要性が提唱されている（Barisano et al., 2022; Montagne et al., 2015; Procter et al., 2021）。 興味深いことに、今回の論文では、Yang らの共同研究者らとは対照的に、健康な高齢者およびアルツハイマー病の脳から単離された核数の変化は観察/言及されていませんでした。 特に嗅内皮質における局所的な内皮細胞遺伝子発現の変化と実際のBBB機能とを関連付けるさらなる議論があれば、評価されるだろう。 例えば、造影MRIを使用して、内側側頭葉は加齢とともに最初にBBB機能不全に悩まされるようであり(Montagne et al., 2015)、認知症によって加速されることが示された(Nation et al., 2019; Montagne et al., 2020) ）。

最近、マウスの細胞型と脳血管帯の分子アトラスにより、内皮細胞だけでなく周皮細胞や線維芽細胞様細胞の新しい脳動静脈マーカーも同定された（Vanlandewijck et al., 2018）。 現在の出版物では、さまざまな皮質領域内の動脈、毛細血管、静脈の割合が特定されていますが、残念ながら、この割合がアルツハイマー病によって変化するかどうかはわかりません。これは、より標的を絞った治療法の特定に必要です。 また、異なる脳領域間の動静脈セグメンテーションに関連して、ヒトとマウスの内皮および壁細胞のトランスクリプトームの間に重複があるかどうかを確認することも有益であろう。

全体として、この研究は血管帯状化を調査することの重要性を裏付けています。 血管構造は 1 つの実体ではなく、動静脈軸全体にわたる複数の血管床です。 細動脈、毛細血管、細静脈、さらには主床間の移行帯に注目すると、脳内皮細胞は異なる分子特徴を持っています。 これは、非常に密接に関連する周皮細胞にも当てはまります。周皮細胞は、動静脈樹に沿った位置に基づいてさまざまなサブタイプを示します。これには、異なる役割、機能、さらには分子の特徴を持つ鞘型、細鎖型、メッシュ型などがあります ( He et al.、2016; Vanlandewijck et al.、2018)。

内皮細胞と周皮細胞は非常に密接に関連しており、神経変性における周皮細胞の役割は明らかであるにもかかわらず、神経膠血管単位のこの構成要素は依然としてやや見落とされているようです。 周皮細胞のトランスクリプトームに深く焦点を当てること、つまり脳領域だけでなく異なる血管床全体を調査することが最も重要であることが明らかになりました。 さらに、上で述べたように、アルツハイマー病と神経変性の一般的な画像マーカーである、健康なおよび損傷したWM領域を含む他の脳領域の内皮細胞のトランスクリプトームの評価を開始する必要があります。 そして、さまざまな遺伝子の特徴をアミロイドの空間分布と免疫応答に関連付ける必要があります。 最後に、著者らの意見に同意し、アルツハイマー病を発症する可能性が高い人々（APOE4キャリアなど）において、このリスク対立遺伝子が疾患に及ぼす影響を明らかにするには、血管系の内皮細胞および関連細胞のトランスクリプトーム変化を観察する研究が必要である。開発と進歩。

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人間の脳には、酸素と栄養素の供給、二酸化炭素と老廃物の除去、免疫細胞の輸送など、中枢神経系の膨大な代謝需要を満たすために、400マイルを超える特殊な血管が通っています。 これらの代謝要求はニューロンの活動に応じて時空間的に変化するため、脳血管系には膨大な構造的および機能的多様性が与えられていますが、末梢血管系よりもはるかに理解されていないままです。 実際、脳実質と髄膜への血管供給全体を構成する動脈、毛細血管、静脈、リンパ管を指す「神経血管系」や、さまざまな血管のセットを指す「神経血管複合体」などの概念は、脳血管系の並外れた機能的、構造的、分子的多様性を反映するために、頭蓋外、頭蓋内、実質内の分枝にわたる血管細胞、血管周囲細胞、神経細胞で構成される機能単位が導入されています。 脳血管系の機能不全は、いくつかの神経障害、特にアルツハイマー病 (AD) と密接に関連しています。 剖検研究により、アルツハイマー病と診断された患者の半数以上で脳血管の変化が明らかになりました。 したがって、ヒトの神経血管を特徴づけるために多大な努力が払われている。 配列決定法の進歩により、脳血管樹全体にわたる転写の不均一性の複雑さについて新たな洞察が得られる可能性があります。 たとえば、内皮細胞は、動脈、細動脈、毛細血管、細静脈、静脈のネットワークのゾーンを横切って移動するトランスクリプトーム連続体を示します。

このエレガントな論文で報告されているように、Bryant et al. は、単核 RNA シークエンシング (snRNA-Seq) を使用して、内皮細胞のトランスクリプトーム プロファイルにおける不均一性のさらなる軸、つまり領域変動の軸を実証しました。 著者らは凍結死後組織から、合計32人のドナー（ブラークステージV/VIの高病理ADドナー16人、ブラークIII/IVの中期病理ADドナー5人、低病理ADドナー11人）からのsnRNA-Seqデータを生成した。 Braak 0-1) のドナーを 5 つの皮質領域 (嗅内皮質、下側頭回、前頭前皮質、視覚連合野、一次視覚野) にわたって調査し、51,586 個の内皮細胞核で測定された 19,271 個の遺伝子のデータセットを作成しました。

低病理脳の分析では、領域間で内皮細胞プロファイルに明らかな違いはなかったものの、血管帯の相対比率や内皮細胞の潜在的な領域特異的マーカー遺伝子には領域特異的な違いがあったことが示されました。 たとえば、APOE は嗅内皮質の候補内皮細胞遺伝子として同定されましたが、検査した他の領域では同定されませんでした。

高病理プロファイルと低病理プロファイルを比較すると、高病理ケースでは 936 個の上方制御遺伝子と 962 個の下方制御遺伝子が明らかになり、最も一般的なクラスはヒートショックファミリータンパク質でした。 経路解析の結果、高病態内皮細胞はタンパク質のフォールディング、血液脳関門の維持、および白血球の接着に関与しているのに対し、脂質および糖タンパク質の代謝経路は下方制御されていることが示されました。 興味深いことに、ApoE および ApoA-I 脂質化に関与する ATP 結合カセット (ABC)A1 は、高病態 AD では減少していました。 さらに、高病態症例では、タンパク質のフォールディング、酸化的リン酸化、熱に対する細胞応答、アポトーシスシグナル伝達、血管形成、老化、およびサイトカイン産生経路が5つの領域すべてにわたって豊富でした。 血液脳関門の維持は、前頭前野、下側頭回、および一次視覚野でのみ強化されましたが、嗅内皮質や二次視覚野では強化されませんでした。

AD 関連の内皮トランスクリプトーム変化もブラーク期の連続体に沿って増加しましたが、領域特異的遺伝子との重複は限られていました。 内皮細胞遺伝子がアルツハイマー病の病理学的負担とどのように関連しているかを分析したところ、アルツハイマー病の進行との明確な時間的関係を示唆する 6 つの全体的な傾向が明らかになりました。 興味深いことに、CAA 関連の変化は実質アミロイド斑に関連する変化とは異なることが判明し、APOE4 個体数はAPOE 遺伝子型の役割を完全に解決するには低すぎます。 脳卒中、白質高信号、脳小血管疾患などの他の脳血管障害に関連する遺伝子は、現在のデータセットには豊富には含まれていませんでした。 最後に、彼らは、分泌タンパク質をコードする32の内皮特異的遺伝子が高病態症例で上昇していることを発見し、これが確認されれば、アルツハイマー病診断のための新規バイオマーカーにつながる可能性がある。

全体として、ブライアントら。 脳内皮細胞は異なる皮質領域にわたって異なるプロファイルを示し、アルツハイマー病の病態がこれらのプロファイル、特に毛細血管に影響を与えることを発見した。 これらの地域的な違いは、アルツハイマー病の病態に対する地域的な脆弱性を説明するのに役立つ可能性があり、脳内皮細胞の病態生理学に焦点を当てた将来の研究の有用なガイドとなるでしょう。

神経学的健康における脳血管内皮細胞の極めて重要な役割は、適切な注目を集め始めているが、これは抗アミロイド免疫療法に関連する血管有害事象によって部分的に引き起こされている可能性がある。 実質および血管のアミロイド病理によって引き起こされる明確な変化に加えて、脳小血管疾患で観察される一般的な病理である動脈硬化症または静脈膠原症の存在下で内皮細胞のトランスクリプトームプロファイルがどのように異なるかを評価することが重要となるでしょう。 高血圧、2型糖尿病、虚血再灌流傷害などの認知機能低下のリスクを高める要因に脳内皮細胞がどのように反応するかを理解することで、血液脳関門の調節不全、血管炎症、脳血管障害に影響を与える脳血管の病態生理学的経路についての重要な洞察も得られる可能性があります。間質液および脳脊髄液の排出。

女性がアルツハイマー病を発症する可能性が男性のほぼ2倍であることを考慮すると、生物学的な性別が内皮細胞のトランスクリプトームにどのような影響を与えるかを検討するのに十分な力を持つように将来の研究を計画する必要がある。 最後に、ヒトの脳内皮細胞のトランスクリプトームプロファイルが年齢によってどのように変化するかはまだわかっておらず、潜在的な標的となり得る関心のある経路についてさらなる洞察を提供する可能性がある。

この論文は、高齢の非アルツハイマー病脳およびアルツハイマー病脳における血管内皮細胞の転写状態を領域分解能で詳細に分析したものです。 ブライアントら。 重要なのは、高齢の非アルツハイマー病における5つの異なる脳領域にわたる不均一性、アルツハイマー病における局所的な変化、および脳アミロイド血管症（CAA）対アミロイドプラークに対する異なる内皮細胞反応を発見したことである。

このデータセットは、疾患病理の地域的不均一性と、これが血液脳関門（BBB）の維持、血流の調節、および隣接する周皮細胞と星状膠細胞間のクロストークにおける内皮細胞の機能にどのような影響を与えるかを検討する際に、非常に関連性が高い。 注目すべきことに、高病理ドナーは、遺伝子セット濃縮分析に基づいて、熱ショックファミリータンパク質および炎症性サイトカインの上方制御に加えて、代謝経路の調節不全を示した。 これらの発見は、内皮細胞のストレス反応が神経炎症や代謝障害に寄与している可能性があることを示唆しています。 興味深いことに、転写変化のサブセットは内皮細胞に特有のものではなく、ミクログリアでも同様に観察されました。

単細胞および単核 RNA シーケンス技術の適用により、アルツハイマー病や老化で起こる細胞型特異的な生物学的反応についての理解が深まるにつれ、潜在的な治療アプローチに新たな道が開かれます。 この研究はまた、内皮細胞における発現の変化（すなわち、PICALM および CLU）を知ることで、アルツハイマー病ゲノムワイド関連研究のリスク変異体の生物学的関連性についてさらなる洞察を提供します。 血管内皮細胞の生物学と老化や疾患に対する細胞の反応についてはほとんどわかっていないため、血管沈着プラークの存在と抗アミロイド療法による安全な除去の課題を考慮すると、より深く掘り下げることが重要です。 この研究はまた、全脳評価では複数の脳領域の評価ほど全体像が得られないため、研究者が分析対象の脳サンプルを選択する際に注意を払う必要があることを強調しています。

この研究が提起する次の大きな疑問は、内皮細胞生物学を調節する可能性のある創薬可能な経路または標的がこれらの発見から生じるかどうかである。 さらに、多くの神経疾患が、神経血管単位の機能と完全性の両方に影響を与えるBBBの病理学的変化と関連していることを考えると、これらの現在の発見は、関与する可能性がある病態特有の生物学的経路に関する新しい仮説を生み出すのに役立つ基礎を提供します。 最後に、取り組むべき重要な問題は、領域の不均一性が脳領域全体で治療薬の輸送に異なる影響を与えるかどうかであり、アルツハイマー病の治療状況が広がるにつれて有効性に影響を与える可能性がある。

この研究で著者らは、アルツハイマー病のさまざまな脳領域にわたる内皮細胞のトランスクリプトーム変化を単細胞レベルで調査するために高解像度解析を実施した。 彼らの結果は、アルツハイマー病の脳血管系で起こる生物学的変化についての貴重な洞察を提供し、脳血管系の調節不全とアルツハイマー病との因果関係についての分子的根拠を提供する可能性がある（Fisher et al., 2022; Kelleher and Soiza, 2013）。 著者らは、AD における内皮細胞の全体的な変化を描写する、よく設計された有益なデータセットを提示しています。これにより、この細胞型の高解像度検査が可能になります。

この研究では、FLT1、CLDN5、ABCB1など、複数の脳領域に共通する従来の内皮マーカーが特定されました。 領域特異的遺伝子の発見により、内皮細胞が嗅内皮質でのサイトカイン産生を積極的に調節する傾向や、前頭前皮質の有糸分裂中にマイクロチューブ細胞骨格を組織化する傾向など、さまざまな脳領域の内皮細胞によって実行される生物学的プロセスの微妙な違いが明らかになります。

ADに関しては、AD脳の一塩基RNA配列決定に関する我々の以前の研究により、ADの病因における血管新生および免疫応答経路に関連する遺伝子の発現増加を特徴とする血管新生内皮細胞の亜集団の誘導が明らかになった(Lau et al. 2020)。 著者らは、拡張されたデータ収集により、タンパク質のフォールディングや血管形成などのいくつかの生物学的プロセスがアルツハイマー病のさまざまな脳領域の内皮細胞で一般に強化される一方、各グループ内の活性化経路、たとえば血液などでは特定のパターンを維持していることを実証している。 –下側頭回および前頭前皮質における脳関門の維持、ならびに前頭前野および一次視覚野における血管透過性の調節。 著者らはまた、アルツハイマー病進行中の多様な生物学的プロセスに関連する遺伝子発現における不均一な変化パターンを観察し、アルツハイマー病における遺伝子制御の動的な変化における別の複雑さの層を明らかにした。

さらに、著者らは、Aβや脳アミロイド血管症などの危険因子に関連して差次的に発現する遺伝子を同定し、それによって遺伝子調節に対するさまざまな神経病理学的因子の影響を実証した。 具体的には、脳の領域に関係なく、Aβが内皮遺伝子発現に最も大きな影響を与えることを示した。 したがって、これらの疾患因子はさまざまな経路を介して機能する可能性があり、今後の研究で検証される必要があります。

この包括的な研究は、正常な高齢者とアルツハイマー病患者の両方における脳内皮細胞の不均一性を強調し、アルツハイマー病進行中の多様な変化パターンを実証しています。 また、脳関連の機能不全を検査する際に、脳の時空間偏差を考慮することの重要性も明らかになります。 この研究の貴重な発見、すなわち脳血管構造の変化とアルツハイマー病で最も影響を受ける血管としての毛細血管の同定にもかかわらず、内皮不均一性のより詳細な定量化とアルツハイマー病進行中の血管構造変化の動的変化の調査が依然として必要である。 一方、この研究の発見とデータセットにより、内皮の不均一性のレベルがアルツハイマー病の重症度に関連しているかどうか、また危険因子（Aβや脳アミロイド血管症など）がこのプロセスにどのように関与しているかを探ることが可能になる。 さらに、この研究は内皮細胞以外の細胞型に関する貴重な情報を提供し、内皮細胞と他の脳成分との相互作用に関する将来の研究にさらに役立つ可能性があります。

Fisher RA、Miners JS、Love S. アルツハイマー病における脳血管系内の病理学的変化: 新しい視点 。 脳病理。 2022 3 14;:e13061。 パブメッド。

Kelleher RJ、Soiza RL.アルツハイマー病の発症における内皮機能不全の証拠: アルツハイマー病は血管障害ですか? 。 私はJ心臓血管疾患です。 2013 年 11 月 1 日;3(4):197-226。 パブメッド。

Lau SF、Cao H、Fu AK、Ip NY。単核トランスクリプトーム解析により、アルツハイマー病における血管新生内皮細胞と神経保護グリアの調節不全が明らかに 。 Proc Natl Acad Sci US A. 2020 10 月 13;117(41):25800-25809。 Epub 2020 9 28 PubMed。

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